哮喘是一种慢性阻塞性呼吸系统疾病，在儿童中发病率很高，被认为是全球儿童住院治疗的主要病因。就疾病严重程度而言，5%-10%的哮喘患者患有严重哮喘，需要应用大剂量预防性药物，如吸入糖皮质激素。一部分重症哮喘患儿对治疗的反应不充分，病情未得到控制，将此类患者归为严重难治性哮喘（STRA）患者。STRA儿童反复出现喘息、咳嗽、呼吸急促、症状引起的睡眠障碍、持续用药、频繁就诊于急诊和住院、缺课，不能参与体育活动。

运动耐力下降是该疾病的一个重要组成部分，似乎与静息气流阻塞程度、通气能力降低、呼吸困难加重和运动诱导的支气管收缩（EIB）等因素有关。这些因素可能会导致体力活动，的过早停止，使患者倾向于久坐的生活方式。然而，尚不清楚哪些因素与STRA患者的体适能水平相关。

心肺运动试验（CPET）是评估运动能力的金标准，可以提供体适能水平和运动不耐受的关键、客观信息。先前研究表明，有氧运动能力的调节、心理因素和肥胖与体适能水平较低有关，尤其是在哮喘儿童中。

鉴于STRA患者复杂的临床表现和治疗方案，更好地了解影响此类患者运动能力的因素可能有助于更好地指导临床决策。因此，本研究旨在评估STRA儿童和青少年的运动能力，以明确其有氧体适能的主要决定因素。

本研究为一项横断面研究，纳入6-18岁STRA儿童和青少年，男孩和女孩均有。纳入标准符合ERS/ATS国际指南：患有哮喘，并在过去的1年接受GINA第4步和第5步治疗（大剂量吸入性皮质类固醇和长效β受体-激动剂加上另一种控制性治疗），或在过去的1年有一半的时间应用全身性皮质类固醇治疗，以防止其进展至“不可控”，或尽管接受上述治疗，病情仍未得到控制。所有患者都在哮喘门诊接受定期随访和治疗。排除存在任何认知/运动受限或其他慢性疾病（神经疾病、心脏异常、先天性异常或免疫缺陷），可能会影响研究中评估情况的患者。此外，排除测试当天症状加重的患者。2016年3月至2018年7月期间，采集患者信息。

2.1  研究设计 

邀请符合条件的患者在其规律门诊随访期间参与本项研究。父母和/或其法定监护人同意参与完成GINA哮喘控制问卷，并于同一天对患者进行人体测量学评估、肺功能测试（肺活量测定）和EIB评估。大约15天后，由门诊部工作人员按计划安排CPET。患者在试验前至少12小时内不得使用支气管扩张剂。从患者的医疗记录中收集其临床数据，包括皮肤点刺试验结果。在评估当天，使用GINA问卷对哮喘控制进行分类：得到控制（4个否定答案）；部分控制（1-2个否定答案）；或未控制（3-4个阳性答案）。该研究的主要结局是CPET评估的运动能力。次要结局包括疾病控制水平、肺功能和EIB。

2.2 方案

2.2.1 人体测量学评估

连续3次测量患者体重和身高，并计算平均值。

2.2.2 肺功能

使用基于流量的KOKO肺活量计进行肺功能测试。评估的肺功能指标包括用力肺活量（FVC）、1秒钟用力呼气量（FEV1），FEV1/FVC比率，以及25-75%肺活量之间的用力呼气流量（FEF25-75%）。为了避免对其他测量内容产生影响，在不评估支气管扩张剂反应的情况下进行肺活量测定。

2.2.3 运动诱导的支气管收缩（EIB）

测试EIB遵循美国胸科学会（ATS）的建议。患者在测试前和测试后立即以及完成运动方案后5、10、15和30分钟进行肺活量测定。EIB测试在坡度和速度可调的运动平板上进行。所有患者之前都熟悉运动平板。试验开始后运动平板坡度为15%，并逐渐增加速度，直到患者心率（HR）达到预计最大HR（220-年龄）的80-90%。然后，根据患者耐受情况，继续在该阶段运动4-6分钟。终止的标准是患者自述的不能继续运动，出现喘息或血氧饱和度（SpO2）<88%。

在试验前和试验后立即监测患者的主要生理学指标（SpO₂、HR、呼吸频率和血压）。如果与基线值相比，运动后第1秒（最长30分钟）的用力呼气量（FEV1）下降>15%，则认为EIB测试为阳性。出现EIB的患者由儿童肺科医生进行评估，并在需要时给予沙丁胺醇，以使FEV1恢复到基线水平。

2.2.4 心肺运动试验（CPET）

CPET采用运动平板改良ramp方案进行。休息时，测试过程中每隔60秒，以及测试结束后使用便携式指脉氧夹测量HR和SpO₂。测试过程中，鼓励患者坚持运动，直至力竭或出现限制性体征/症状（呼吸困难、腿痛和/或头晕）。至少达到以下3个标准，则认为患者进行了极量CPET：明显的疲劳；呼吸交换率（RER）>1.0；最大HR>年龄预计最大HR的85%（208-年龄×0.7）；以及VO2peak出现。评估的指标包括VO2peak（mL/kg/min）、分钟通气量（VE，L/min），氧气（VE/VO₂）和二氧化碳（VE/VCO2）的通气当量，无氧阈时的VO₂（AT），运动平板总时间以分钟表示，最大HR以每分钟心跳次数（bpm）表示。在测试开始和结束时，使用改良Borg呼吸困难量表评估患者主观呼吸困难程度。

共有24例儿童和青少年（女性占45.8%，均为白种人）被诊断为STRA，平均年龄为11.5（2.6）岁。15例（62.5%）患者正在接受单克隆抗体（Omalizumab）治疗，所有患者都在应用吸入性皮质类固醇，平均（IQR）剂量（ug/天）为800（500–800）。大多数患者（90.5%）患有特应性哮喘。在疾病控制方面，10例（41.7%）患者哮喘未控制，7例（29.2%）患者哮喘部分控制，7例（29.2%）患者哮喘得到控制。FEV1（%）平均（SD）为91.3（9.2）和8例（33.3%）患者FEV1降低（<80%）。54.2%的stra患者出现eib，fev1下降>15%。关于CPET结果，在峰值运动时，平均（SD）VO₂为34.1（7.8）mL/kg/min，平均VE为39.0（11.7）L/ min，两个值均在参考范围内。7例（29.2%）患者的VO_2peak降低（低于第5百分位），表明体适能下降。平均（SD）最大HR为184.6（16.9）bpm，RER为1.10（0.06），表明测试过程中患者达到最大努力程度。SpO₂没有下降。将患者按照GINA哮喘控制问卷结果进行分类，表1显示了患者人口统计学、人体测量学、肺功能、EIB的反应和强度以及CPET主要指标。

当比较哮喘控制/部分控制患者和未控制患者的主要CPET指标时，未观察到运动能力的显著差异（图1）。当对STRA患者的CPET和肺功能测试指标进行相关性分析时，通气储备和FEV1值存在中等程度相关（r=0.57；p=0.003）。同样，EIB试验中FEV1的下降百分比与VE/VO₂（r=0.47；p=0.02）和VE/VCO₂（r=0.46；p=0.02）中等程度相关。所有其他指标均无显著相关（图2）。

将STRA患者按FEV1（>80%或<80%）进行分组，以评估肺功能对运动能力的影响。当比较主要CPET指标时，FEV1<80%患者的通气储备显著低于fev1>80%的患者（p=0.009）。然而，根据是否存在EIB将STRA患者分组，患者在峰值运动时的主要CPET指标没有显著差异（图3）。

此外，静息心率与峰值运动时的主要CPET指标呈中等程度相关：VO₂（r=-0.40；p=0.04）；VE/VO₂（r=0.46；p=0.02）；和VE/VCO₂（r=0.48；p=0.01）（图4）。与静息心率<100bpm的患者相比，静息心率≥100bpm的患者AT时HR也较高也出现并增加了（172.0±17.7 vs. 146.1±24.5, p=0.01）。

当前的研究结果表明，在诊断为STRA的儿童和青少年中，尽管超过一半的患者运动时支气管反应过度，疾病控制不佳，不过运动能力似乎只是轻度受损。此外，大多数STRA儿童和青少年肺功能正常，仅少数患者出现阻塞性通气功能障碍。研究还表明，代表运动能力的不同指标与肺功能、EIB和生理学指标（如静息心率）有关。

本研究中大多数STRA患者的VO_2peak在参考范围内。然而，有7例（29.2%）患者VO_2peak，表示体适能水平降低，表明哮喘严重程度与摄氧量无关。此外，与先前轻中度哮喘儿童和青少年的研究数据相比，本研究中患者的其他运动耐受性指标的结果，如VE和通气储备有所下降，表明由于STRA患者存在通气受限，运动能力可能有所下降。本研究认为疾病严重程度分类标准、可用的新型药物治疗方案，以及运动测试方案不同都可能导致多项研究结果方面的差异。

虽然运动训练可能有助于儿童患者哮喘的控制，但并没有相关研究比较哮喘控制与未控制STRA儿童患者的运动能力。最近的一项儿童研究表明，哮喘患者在哮喘未控制的情况下，6分钟步行距离缩短，尽管没有提供患者疾病严重程度的相关信息。在本研究中，当按疾病控制水平对STRA患者进行分组时，在峰值运动峰值时，控制/部分控制的哮喘患者与未控制的哮喘患者之间的CPET结果没有明显差异。不过，这可能与以下情况有关：本研究中的STRA儿童和青少年均在门诊规律随访，定期预约，药物和剂量可以调整，医生还为部分患者开出了单克隆抗体。

肺功能分析发现，STRA儿童和青少年的FEV1值表明肺功能正常或存在轻度气道阻塞。与FEV1>80%的患者相比，FEV1<80%的患者在CPET中的通气储备明显下降，这表明气道阻塞可能导致运动不耐受加重。然而，当计算其他CPET指标（VO_2peak和通气当量）与肺功能的相关时，未观察到明显的相关性。患病时间短、受损气道重构以及应用药物治疗可能解释上述现象。在哮喘患者中，肺功能损害似乎在成年早期变得更加明显。

EIB评估显示，在23例STRA儿童和青少年中，54.2%的患者FEV1下降>15%，EIB结果阳性。此外，对轻中度哮喘儿童的研究证据表明，VO_2peak评估的有氧体适能水平与EIB无关。本研究结果显示，运动诱发的支气管痉挛与峰值运动时的通气效率之间存在相关性，表明气道反应更强的患者在排出二氧化碳方面的通气效率较低，从而导致运动耐力下降。尽管运动不耐受的决定因素可能很多，但这些因素可能会导致体力活动的过早终止，进而使得患者更倾向于接受久坐的生活方式。

虽然轻中度哮喘患者和健康儿童之间的有氧体适能水平没有差异，但习惯性体力活动水平和运动耐力可能会影响哮喘患者。在本研究中，患者的VO_2peak和通气效率与静息心率相关。这一发现可能与临床和预后有关，因为有氧体适能水平较高的个体往往静息心率较低，而测量心率的方法也很便捷。其他可能导致运动不耐受的因素包括担心劳累可能诱发支气管阻塞，及肥胖。本研究中发现的患者静息和AT时心率升高，都可能表明患者状况不佳，但不能排除其他可能的影响因素，如患者的焦虑程度。

当前的研究结果表明，大约30%STRA儿童和青少年运动能力受限。肺功能和EIB似乎与体适能的不同方面有关。静息心率与CPET的几个功能学指标具有相关性，因此其可能是一个便于应用的临床指标。本研究还建议让STRA患者加强体育锻炼。

本文由北京大学第三医院心内科宋燕新翻译整理，转载请注明出处和作者。

原文

Schindel CS, Schiwe D, Heinzmann-Filho JP, et al. Determinants of exercise capacity in children and adolescents with severe therapy-resistant asthma. Journal of Asthma, 2022, 59(1): 115-125.